研究项目

骨髓源性单核细胞和巨噬细胞(bmdm)募集的长期影响

• 阿尔茨海默病(AD)是导致痴呆和死亡的最常见原因, 它也代表了美国沉重的财政负担. 能够阻止或减缓阿尔茨海默病进展的有效治疗方法尚未开发出来. AB在大脑中的沉积在AD的发展中起着至关重要的作用. 骨髓源性单核/巨噬细胞(bmmdms)已被证明在AD转基因小鼠模型中对AB清除起关键作用. 临床研究表明，AD患者的血液和骨髓中存在低水平的BMDMs. AD患者血浆SCF和G-CSF也减少. SCF和G-CSF在AD脑内维持BMDMs和调节BMDMs去除AB中的作用, 然而, 仍不清楚. 利用骨髓移植追踪骨髓转移瘤, Zhao实验室的研究提供了AD研究领域的第一个证据，表明在APP/PS1小鼠模型中，自洽场+ g - csf治疗对BMDMs向大脑募集和AB清除率的增加具有长期影响. Zhao实验室的研究结果显示，自洽场+ g - csf治疗后9个月, BMDMs的数量以及BMDMs与AB斑块的关联增加, SCF+ g - csf处理的APP/PS1小鼠脑内AB沉积减少. 除了显著减少大脑中的AB负荷, 在老年APP/PS1小鼠中，自洽场+ g - csf治疗也显示大脑神经炎症减轻. 这些发现揭示了SCF和G-CSF在减缓AD病理进展中的作用. 这种独特的药理学方法为阿尔茨海默病提供了一种潜在的治疗策略. 在NIH/ nia支持的研究项目中(1R01AG051674给LR Zhao), Zhao的研究小组正在转基因小鼠模型中探索自洽场+ g - csf治疗延迟阿尔茨海默病病理进展的潜在机制.

重新激活免疫系统以攻击恶性胶质瘤:

• 恶性神经胶质瘤是癌症治疗的一个巨大挑战，因为这些肿瘤是由分离的, 中枢神经系统的免疫抑制环境. 我们的实验室目前正在识别和瞄准神经胶质瘤细胞逃避免疫反应的机制. 我们已经开发出一种新的抗体，它可以阻断细胞外基质蛋白纤维蛋白-3，并促进对肿瘤的炎症反应. 我们的初步结果(Nandhu et al ..,中国. 癌症Res. (2018) 24:821-833)表明该抗体可以增强对恶性胶质瘤和其他类型侵袭性实体瘤(如间皮瘤和肾细胞癌)的免疫反应.
  
  先天免疫细胞(巨噬细胞), 蓝色细胞向脑胶质瘤移动(黄色细胞), arrows); 然而, 它们被肿瘤“劫持”，成为免疫抑制的M2巨噬细胞, 洋红色). 版权来源: Viapiano等. al. 恶性胶质瘤微环境. In: Youmans and Winn神经外科第七版(2017).

工程化t细胞对抗肿瘤微环境

• 携带嵌合抗原受体(CAR-Ts)的工程化T细胞在治疗白血病方面已经显示出令人印象深刻的效果，但在治疗实体肿瘤方面仍面临重大障碍. 在一个新项目中, 我们正在开发针对肿瘤微环境中定位的新靶点的car - t. 我们已经证实这些car - t对肿瘤细胞具有高度的细胞毒性(Sengupta等人)., Neuro-Oncology (2018) 20(增刊6):vi129-vi130)，可用于攻击胶质母细胞瘤和其他实体肿瘤.

  培养中的恶性胶质瘤细胞(绿色)单独或与naïve T细胞或针对肿瘤抗原的工程化car -T共培养3小时后显示. 注意肿瘤细胞表面car - t细胞的聚集.

发现脑癌耐药的新机制

• 恶性胶质瘤是由一种独特的神经细胞类型，分泌肿瘤促进信号支持, 有利于肿瘤生长和侵袭. 我们的实验室研究了神经胶质瘤细胞在神经胶质细胞提供的信号下增殖和侵入大脑的机制. 我们的目标是确定可以被破坏的关键机制，从而将肿瘤细胞与大脑中的支持细胞“分离”出来. 我们最近已经证明，肿瘤细胞分泌的细胞外基质分子(但在正常大脑中不存在)指导神经胶质细胞的行为(Nandhu等).，癌基因(2017)36:4875-4886)，可靶向抑制肿瘤生长.
  
  

  肿瘤细胞过度表达ECM蛋白纤维蛋白-3 (fibuin -3 OE)促进星形胶质细胞的反应性，从而促进肿瘤生长. Cyan: astrocytes (GFAP); red: tumor cells (p65 NFkB ); yellow: tumor cell nuclei.

大脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和脑白质病

• 脑常染色体显性动脉病变伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)是一种Notch3突变诱导的脑小血管疾病，是遗传性卒中和血管性痴呆的最常见形式. 然而，Notch3突变是如何驱动疾病发展的，在很大程度上仍然未知. 到目前为止，还没有治疗CADASIL的方法. Zhao实验室是第一个利用转基因CADASIL小鼠模型(TgNotch3R90C)探索限制CADASIL病理进展的治疗方法的研究小组。. 在一项长期研究中, Zhao实验室已经证明，重复的自洽场+ g - csf治疗可以改善cadasil相关的病理，包括认知障碍, 血管平滑肌细胞变性, 脑血管回归, 神经祖细胞丢失, 血管周围糖蛋白聚集, 还有毛细血管血栓和皮质渗漏. 这些数据表明，自洽场+ g - csf治疗在改善病理严重程度和限制CADASIL进展方面显示出治疗潜力. 除了揭示大脑皮质毛细血管血栓形成和神经祖细胞丢失的独特病理外, Zhao实验室还发现TgNotch3R90C小鼠大脑中血管内皮生长因子(VEGF)减少和血管减少并存, 表明VEGF参与CADASIL的发病机制. 通过机理研究, 自洽场+ g - csf治疗通过上调VEGF增强脑血管再生已被证明在促进神经结构再生中发挥核心作用, 突触发生, 神经发生和认知改善.
• CADASIL研究项目得到了美国CADASIL基金会和美国心脏协会的支持(15GRNT25700284给LR Zhao). Zhao实验室正在进行的研究旨在确定Notch3突变如何驱动脑血管功能障碍，以及自洽场+ g - csf治疗如何改善Notch3突变诱导的脑血管功能障碍.

加强创伤性脑损伤恢复

• 在美国，创伤性脑损伤(TBI)是一个公共卫生危机. 缺乏增强脑外伤后恢复的治疗, 对脑外伤后病理的认识不足, 以及对临床相关动物模型的要求是创伤性脑损伤研究领域的主要挑战. 探索促进创伤性脑损伤恢复的新治疗策略. TBI不仅是一个需要紧急处理的事件, 但这也是一种需要长期治疗和护理的慢性健康状况的开始. 严重的创伤性脑损伤会导致终身残疾，并增加患痴呆症的风险, 重度抑郁症和神经退行性疾病. 人们甚至知道它会在慢性阶段导致死亡. 最近在急性医学和外科治疗方面的重大进展显著提高了严重脑外伤后的生存率. 因此，严重创伤性脑损伤幸存者的人数正在增加. 然而，目前还没有一种有效的、基于证据的TBI康复治疗方法. 这引发了一种迫切的需求, 因此, 开发改善严重创伤性脑损伤幸存者功能预后的治疗方法. 使用我们实验室(赵实验室)开发的重度脑外伤小鼠模型, 我们已经证明了干细胞因子(SCF)联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF) (自洽场+ g - csf)治疗亚急性TBI的疗效. 这是第一个证明药理学方法治疗潜力的研究, 自洽场+ g - csf, 来改善严重脑外伤后几周的恢复. 在va资助的TBI研究项目中(I01 RX002125给LR Zhao), 我们进一步确定了自洽场+ g - csf对慢性TBI的恢复作用. 我们的研究结果表明，在严重TBI的慢性期(TBI后几个月)，自洽场+ g - csf治疗可改善长期功能预后, 改善严重创伤性脑损伤引起的广泛神经病理, 重组神经结构网络, 并促进白质再生. 这些研究证明了药理学方法的治疗潜力, 自洽场+ g - csf, 首次在慢性阶段促进严重TBI的恢复. 我们正在进行的研究正在探索重度TBI慢性期SCF+ g - csf增强脑修复的机制.

揭示TBI病理的潜在机制

• 使用年轻成年小鼠重度脑外伤模型, 我们还发现了S100a9在加剧TBI病理和恶化TBI后恢复中的新作用. 本研究对S100a9在创伤性脑损伤中的病理参与提供了新的见解, 可以提供一个新的治疗靶点来减少脑外伤后的脑损伤. 在长期的时间过程研究中, 在严重脑外伤小鼠模型中观察到独特的病理进展. 这项研究揭示了严重创伤性脑损伤进展的病理机制.

探讨慢性创伤性脑病(CTE)

• 发展慢性创伤性脑病动物模型的临床意义. 慢性创伤性脑病(CTE)是一种与反复闭合性头部损伤相关的进行性神经退行性疾病. 这种疾病的特征是整个大脑的进行性神经元死亡，并伴有认知能力下降和行为/情绪异常. CTE发病率最高的是年轻的专业/次专业运动员和退伍军人. 缺乏临床相关的CTE动物模型，这对提高对CTE发病机制的理解和开发提高CTE康复的治疗方法造成了障碍. 为了克服这个障碍, 我们的实验室正致力于开发一种重现临床CTE的小鼠模型.

改善中风恢复和扩大研究

• 中风是一种严重的疾病，中风幸存者会遭受长期甚至终身残疾的折磨.
  
  
• Dr. Zhao最近认识到并证明了终身大脑可塑性为修复中风损伤的大脑提供了长期的可能性. 恢复性治疗改善中风恢复的窗口期比以前认为的要长得多, 从中风发作后数年到终生. 中风不仅会导致梗死区域的神经元丢失，还会破坏整个大脑网络, 导致广泛的大脑网络功能障碍, 这不仅局限于感觉运动功能的缺陷还会导致认知障碍, 以及空间和情绪控制功能. 恢复性方法包含多个组成部分，以重建和正常化中风中断的大脑网络和大脑功能, 因此, 这将是促进大脑修复和中风恢复的下一代疗法吗. Zhao实验室正在探索下一代恢复性治疗，以最大限度地增强大脑修复和改善慢性中风的恢复.
  
  
• Zhao实验室通过建立自发性高血压大鼠(SHRs)中风模型，证明了自洽场+ g - csf对慢性中风的神经修复作用。, 哪一种脑卒中模型与脑卒中患者的病理最相关. 最初, 显示了SCF和G-CSF穿过血脑屏障的通透性, 自洽场+ g - csf通过PI3K/AKT/NFκB/BDNF通路促进神经突生长的协同作用已被阐明. 得到这些基础研究的支持, 赵教授的研究小组利用包括分子生物学在内的多种方法进行了一系列研究, 细胞生物学, 双光子实时脑成像, 神经行为测试, 和免疫组化，以确定自洽场+ g - csf治疗增强脑修复和功能结果的机制. Zhao实验室的研究发现，SCF+ g - csf增强了轴突的再生, 慢性中风大脑中的突触和血管是神经功能改善所必需的. 这些研究得到了NIH/NINDS (5R01NS060911 to LR Zhao)和美国心脏协会(0865352E to LR Zhao)的支持。.